Образец для цитирования:

Зинченко Е. М., Климова М. М., Широков А. А., Наволокин Н. А., Мартынов Д. В., Антонова Т. С., Блохина И. А., Агранович И. М., Терсков А. В., Семячкина-Глушковская О. В. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при развитии болезни Альцгеймера у мышей // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2019. Т. 19, вып. 4. С. 427-439. DOI: https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-4-427-439

Статья опубликована на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC-BY 4.0).
Рубрика: 
Биология
УДК: 
612.825
Язык публикации: 
русский

Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при развитии болезни Альцгеймера у мышей

Авторы: 
Зинченко Екатерина Михайловна, СГУ. Биологический факультет. Кафедра физиологии человека и животных, 410012, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 5, Биологический факультет, Odonata1108@yandex.ru
Климова Мария Максимовна, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, mari-1997@mail.ru
Широков Александр Александрович, Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН, 410049, Россия, Саратов, просп. Энтузиастов, 13, shirokov_a@ibppm.ru
Наволокин Никита Александрович, Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского, ул. Большая Казачья, 112, Саратов, Саратовская обл., 410012, nik-navolokin@yandex.ru
Мартынов Дмитрий Валерьевич, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, martinow.dmitr@yandex.ru
Антонова Татьяна Сергеевна, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, titatianaa@gmail.com
Блохина Инна Андреевна, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, inna-474@yandex.ru
Агранович Илана Михайловна, СГУ. Биологический факультет., 410012, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 5, Биологический факультет, ilana.agranovich@yandex.ru, glushkovskaya@mail.ru
Терсков Андрей Витальевич, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, terskow.andrey@gmail.com
Семячкина-Глушковская Оксана Валерьевна, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, г.Саратов, ул. Астраханская, 83, glushkovskaya@mail.ru
Аннотация

На мышах с инъекционной моделью болезни Альцгеймера оценивали детекцию β-амилоида в тканях мозга с использованием иммуногистохимического и конфокального анализа. Показано, что в экспериментальной группе отмечается скопления токсичного белка у мышей в различных зонах мозга, преимущественно в коре больших полушарий и в гиппокампе (место введения бета-амилоида). Для подтверждения развития болезни были проведены нейрофункциональные тесты. Установлено, что β-амилоид оказывает значимое патогенное воздействие на общее развитие сенсорной, двигательной, координаторной сфер, а также вызывает нарушение памяти у животных. Оценка состояния гематоэнцефалического барьера с применением флуоресцентного β-амилоида и конфокальной микроскопии выявила нарушения в барьерной функции мозга, что выражалось в выходе патогенного белка в ткани мозга. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения инъекционной модели болезни Альцгеймера у мышей для изучения негенетических механизмов развития нейродегенеративного заболевания, ассоциированных с нарушением барьерной функции мозга.

Ключевые слова: 
болезнь Альцгеймера, β-амилоид (Аβ), иммуногистохимический и конфокальный анализ, нейропсихологические функции, гематоэнцефалический барьер, мыши
DOI: 
https://doi.org/10.18500/1816-9775-2019-19-4-427-439
Литература
  1. Яхно Н. Н., Захаров В. В., Локшина А. Б., Коберская Н. Н., Мхитарян Э. А. Деменции : рук-во для врачей. 3-е изд. М. : МЕДпресс-информ, 2011. 272 с.
  2. Парфенов В. А., Захаров В. В., Преображенская И. С. Когнитивные расстройства. М. : Ремедиум, 2014. 192 с.
  3. Леушина А. В., Нуруллин Л. Ф., Петухова Е. О., Зефиров А. Л., Мухамедьяров М. А Адренергические механизмы регуляции сократимости миокарда в генетической модели болезни Альцгеймера // Казан. мед. журн. 2015. Т. 96, № 1. С. 50-55.
  4. Коберская Н. Н. Болезнь Альцгеймера : новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни // Медицинский совет. 2017. № 10. С. 18-24.
  5. Загребин В. Л., Антошкин О. Н., Федорова О. В., Саргсян С. А. Патогенетические механизмы развития болезни Альцгеймера // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. 2016. Т. 3, № 59. С. 7-12.
  6. Ubhi K., Masliah E. Alzheimer’s disease: recent advances and future perspectives // J. Alzheimers Dis. 2013. Vol. 33, № 1. P. 185-194.
  7. Колобов В. В., Сторожева З. И. Особенности применения in vitro, in silico и трансгенных моделей болезни Альцгеймера // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. Т. 8, № 1. С. 34-39.
  8. Graeber М. В., Moran L. B. Mechanisms of cell death in neurodegenerative disease : fashion, fi ction, and facts // Brain Pathol. 2002. Vol. 12, № 3. Р. 385-390.
  9. Grotheet М., Heinsen H., Teipel S. J. Atrophy of the cholinergic basal forebrain over the adult age range and in early stages of Alzheimer’s disease // Biol. Psychiatry. 2012. Vol. 71, № 9. Р. 805-813.
  10. Hardy J., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease // Trends Pharmacol. Sci. 1991. Vol. 12, № 10. Р. 383-388.
  11. Mudher A., Lovestone S. Alzheimer’s disease-do tauists and baptists fi nally shake hands? // Trends Neurosci. 2002. Vol. 25, № 1. P. 22-26.
  12. Fluhreret R., Haass C. Intramembrane proteolysis by γ-secretase and signal peptide peptidases. Intracellular traffi c and neurodegenerative disorders // Springer. 2009. P. 11-26.
  13. Farooque A. A. Neurodegeneration in neuronal trauma, neurodegenerative diseases, and neuropsychiatric disorders. Neurochemical aspects of neurotraumatic and neurodegenerative diseases // Springer. 2010. P. 1-25.
  14. Farooque A. A. Neurochemical aspects of neurodegenerative disease. Neurochemical aspects of neurotraumatic and neurodegenerative diseases // Springer. 2010. P. 249-324.
  15. McDonald M. P., Dahl E. E., Overmier J. B., Mantyh P., Cleary J. Effects of exogenous β-amyloid peptide on retention for special learning // Behav. Neural Biol.1994. Vol. 62. P. 60-67.
  16. Yamada K., Nabeshima T. Animal models of Alzheimer’s disease and evaluation of anti-dementia drugs // Pharmacology & Therapeutics. 2000. Vol. 88. P. 93-163.
  17. Iqbal K., Bolognin S., Wang X., Basurto-Islas G., Blanchard J., Tung Y. C. Animal models of the sporadic form of Alzheimer’s disease : focus on the disease and not just the lesions // J. Alzheimers Dis. 2013.Vol. 37. P. 469-474.
  18. Demetrius L. A., Magistretti P. J., Pellerin L. Alzheimer’s disease : the amyloid hypothesis and the inverse Warburg test // Front. Physiol. 2015. Vol. 5. P. 2-20.
  19. Попугаева Е. А., Власова О. Л., Безпрозванный И. Б. Роль внутриклеточного кальция в развитии патогенеза болезни Альцгеймера // Науч.-техн. ведомости СПбГПУ. Физико-математические науки. 2014. Т. 1, № 189. С. 79-90.
  20. Stutzmann G. E. The pathogenesis of Alzheimers disease is it a lifelong «calciumopathy»? // Neuroscientist. 2007. Vol. 13, № 5. P. 546-59.
  21. Bezprozvanny I., Mattson M. P. Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer’s disease // Trends Neurosci. 2008. Vol. 31, № 9. P. 454-63.
  22. Berridge M. J. Neuronal calcium signaling // Neuron. 1998. Vol. 21, № 1. P. 13-26.
  23. Чернюк Д. П., Власова О. Л., Безпрозванный И. Б., Попугаева Е. А. Снижение числа амилоидных бляшек в коре головного мозга мышей путем гиперэкспрессии белка STIM2 // Науч.-техн. ведомостиСПбГПУ. Физикоматематические науки. 2016. Т. 253, № 4. С. 139-149.
  24. БoгачукА. П., СторожеваЗ. И., ТелегинГ. Б., ЧерновА. С., Прошин А. Т., Шерстнев В. В., Золотарев Ю. А., Липкин В. М. Специфическая активность амидной формы пептида HLDF-6 : изучение на трансгенной модели болезни Альцгеймера // ActaNaturae. 2017. Т. 33, № 3. С. 68-74.
  25. Hardy J., Selkoe D. J. The amyloid hypothesis Alzheimer’s disease: progress problems theroadt therapeutics // Science. 2002. Vol. 297, № 5580. P. 353-356.
  26. Bergmans B. A., De Strooper B. γ-secretases : from cell biology to therapeutic strategies // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9, № 2. P. 215-226.
  27. Иптышев А. М., Горина Я. В., Лопатина О. Л., Комлева Ю. К., Салмина А. Б. Экспериментальные модели болезни Альцгеймера : преимущества и недостатки // Сибирское медицинское обозрение. 2016. Т. 4, № 100. С. 5-21.
  28. Cai Z., Qiao P-F. Wan C-Q., Cai M., Zhou N-K., Li Q. Role of Blood-Brain Barrier in Alzheimer’s Disease // J. Alzheimers Dis. 2018. Vol. 63, № 4. P. 1223-1234. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-180098
  29. Burgess A., Dubey S., Yeung S., Hough O., Eterman N., Aubert I., Hynynen K. Alzheimer disease in a mouse model : MR imaging-guided focused ultrasound targeted to the hippocampus opens the blood-brain barrier and improves pathologic abnormalities and behavior // Radiology. 2014. Vol. 273. P. 736-745.
  30. Leinenga G., Götz J. Scanning ultrasound removes amyloid-β and restores memory in an Alzheimer’s disease mouse model // Sci. Transl. Med. 2015. Vol. 7, № 278ra33.
  31. Jordão J. F., Thévenot E., Markham-Coultes K., Scarcelli T., Weng Y. Q., Xhima K. O'Reilly M., Huang Y., McLaurin J., Hynynen K., Aubert I. Amyloid-β plaque reduction, endogenous antibody delivery and glial activation by braintargeted, transcranial focused ultrasound // Exp. Neurol. 2013. Vol. 248. P. 16-29.
  32. Sweeney M. D., Sagare A. P., Zlokovic B. V. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders // Nature Reviews Neurology. 2018. Vol. 14. P. 133-150.
  33. Montagne A., Zhao Z., Zlokovic B. V. Alzheimer’s disease: A matter of blood-brain barrier dysfunction? // J. of Exp. Med. 2017. Vol. 214, № 6. P. 3151. DOI:  https://doi.org/10.1084/jem.20171406
  34. Haar M. J. van de, Jansen J. F., Jeukens C. R., Burgmans S., van Buchem M. A., Muller M., Hofman P. A. M., Verhey F. R. J., van Osch M. J. P., Backes W. H. Subtle blood-brain barrier leakage rate and spatial extent : Considerations for dynamic contrast-enhanced MRI // Med. Phys. 2017. Vol. 44. P. 4112-4125.
  35. Brundel M., Heringa S. M., de Bresser J., Koek H. L., Zwanenburg J. J., Kappelle L. J., Luijten P. R., Biessels G. J. High prevalence of cerebral microbleeds at 7Tesla MRI in patients with early Alzheimer’s disease // J. Alzheimers Dis. 2012. Vol. 31, № 2. P. 259-263. DOI:  https://doi.org/10.3233/JAD2012-120364
  36. Heringa S. M., Sagare A. P., Zlokovic B. V., Koek H. L., Kappelle L. J., Biessels G. J. Utrecht Vascular Cognitive Impairment (VCI) Study Group. Multiple microbleeds are related to cerebral network disruptions in patients with early Alzheimer’s disease // J. Alzheimers Dis. 2014. Vol. 38, № 1. P. 211-221. DOI:  https://doi.org/10.3233/JAD-130542
  37. Haar M. J. van de, Burgmans S., Jansen J. F., Van Osch M. J., Van Buchem M. A., Muller M., Hofman P. A. M., Verhey F. R. J., Backes W. H. Blood-Brain Barrier Leakage in Patients with Early Alzheimer Disease // Radiology. 2016. Vol. 281, № 2. P. 527-535. DOI:  https://doi.org/10.1148/radiol.2016152244
  38. Haar M. J. van de, Jansen J. F., van Osch M. J., van Buchem M. A., Muller M., Wong S. M.,Hofman P. A. M., Burgmans S., Verhey F. R. J., Backes W. H. Neurovascular unit impairment in early Alzheimer’s disease measured with magnetic resonance imaging // Neurobiol. Aging. 2016. Vol. 45. P. 190-196. DOI:  https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.06.006
  39. Salmina A. B., Inzhutova A. I., Malinovskaya N. A., Petrova M. M. Endothelial dysfunction and repair in Alzheimer’s type of neurodegeneration : neuronal and glial control // J. Alzheimer’s Disease. 2010. Vol. 22, № 1. P. 17-36.
  40. Nelson A. R., Sweeney M. D., Sagare A. P., Zlokovic B. V. Neurovascular dysfunction and neurodegeneration in dementia and Alzheimer’s disease // Biochim. Biophys. Acta. 2016. Vol. 1862. P. 887-900.
  41. Hellweg R., Gericke C. A., Jendroska K., Hartung H. D., Cervós-Navarro J. NGF content in the cerebral cortex of nondemented patients with amyloidplaques and in symptomatic Alzheimer’s disease // Int. J. Dev. Neurosci. 1998. Vol. 16. P. 787-794.
  42. Chiaretti A., Barone G., Riccardi R., Antonelli A., Pezzotti P., Genovese O., Tortorolo L., Conti G. NGF, DCX, and NSE upregulation correlates with severity and outcome of head trauma in children // Neurology. 2009. Vol. 72. P. 609-616.
  43. Calissano P., Amadoro G., Matrone C., Ciafre, S., Marolda R., Corsetti V., Ciotti M. T., Mercanti D., Di Luzio A., Severini C., Provenzano C., Canu N. Does the term ‘trophic’ actually mean anti-amyloidogenic? The case of NGF // Cell Death Differ. 2010. № 17. P. 1126-1133.
  44. Calissano P., Matrone C., Amadoro G. Nerve growth factor as a paradigm of neurotrophins related to Alzheimer’s disease // Dev. Neurobiol. 2010. Vol. 70, № 5. P. 372-382.
  45. Winkler J., Thal L. J. Effects of nerve growth factor treatment on rats with lesions of the nucleus basalis magnocellularis produced by ibotenic acid, quisqualic acid, and AMPA // Exp. Neurol. 1995. Vol. 136, № 2. P. 234-250.
  46. Smith D. E., Roberts J., Gage F. H., Tuszynski M. H. Ageassociated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, № 19. P. 10893-10898.
  47. Поварнина П. Ю., Воронцова, О. Н., Гудашева, Т. А., Островская Р. У., Середенин С. Б. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера // Actanaturae. 2013.Т. 5, № 3. С. 88-95.
  48. Colangelo A. M., Bianco M. R., Vitagliano L., Cavaliere C., Cirillo G., De Gioia L., Diana D., Colombo D., Redaelli C., Zaccaro L., Morelli G., Papa M., Sarmientos P., Alberghina L., Martegani E. A new nerve growth factor-mimetic peptide active on neuropathic pain in rats // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 11. P. 2698-2709.
  49. Obianyo O., Ye K. Novel small molecule activators of the Trk family of receptor tyrosine kinases // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1834. P. 2213-2218.
  50. Skaper S. D. The biology of neurotrophins, signalling pathways, and functional peptide mimetics of neurotrophins and their receptors // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2008. Vol. 7. P. 46-62.
  51. Scarpi D., Cirelli D., Matrone C., Castronovo G., Rosini P., Occhiato E. G., Romano F., Bartali L., Clemente A. M., Bottegoni G., Cavalli A., De Chiara G., Bonini P., Calissano P., Palamara A. T., Garaci E., Torcia M. G., Guarna A., Cozzolino F. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity // Cell Death Dis. 2012. Vol. 3, № 7. P. 339.
Полный текст в формате PDF (на русском языке): 
himiya_2019_4_427-439.pdf